年幼时目睹宇智波一族被哥哥宇智波鼬所灭，从而走上复仇之路。在终结谷与漩涡鸣人大战一场后叛离村子并追随大蛇丸。三年后，佐助吸收了大蛇丸的力量并杀死了鼬，进而了解到灭族真相，决定摧毁木叶。后来从秽土转生的历代火影处了解到了村子、家族、兄长的一切，决定改变心意，继承鼬的意志守护木叶。战争结束后，佐助因使世界和平的道路和鸣人不同，而在终结之谷与鸣人进行了宿命的一战，两败俱伤。佐助最终被鸣人所感动，认同了鸣人使世界和平的道路，并重新成为木叶的一员。之后为了更加看清现在的世界开始了独自一人的赎罪之旅。